中科院大學(xué)突破性進(jìn)展：研發(fā)出可再生高靈敏度生物傳感器新技術(shù)

可再生的即時檢測(POC)傳感器為疾病標(biāo)志物的快速檢測提供了一類新型解決方案，但是該類器件面臨循環(huán)使用過程中重復(fù)污染難題，難以兼具高靈敏度和優(yōu)異的循環(huán)使用次數(shù)，制約了該領(lǐng)域的快速發(fā)展。

中國科學(xué)院大學(xué)張鳳嬌副教授、中國科學(xué)院大學(xué)/中國科學(xué)院化學(xué)研究所狄重安研究員與中國人民解放軍總醫(yī)院李佳副主任醫(yī)師報道提出藥物分子探針介導(dǎo)的有機(jī)電化學(xué)晶體管(DM-OECT)構(gòu)建新思路，器件對血液中的血液表皮生長因子(EGFR)具有高靈敏檢測能力，同時具有獨(dú)特的可再生功能，為POC傳感器的低成本制備提供了新思路。

POC傳感器可實現(xiàn)疾病標(biāo)志物的快速檢測，是重大疾病診療和術(shù)后康復(fù)監(jiān)測的重要路徑，也是生物電子學(xué)的重要發(fā)展方向之一。然而，現(xiàn)有的POC傳感器普遍成本較高，且特定疾病需要長期高頻率檢測，為高風(fēng)險人群帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。可再生POC傳感器的核心特征是利用單個器件實現(xiàn)標(biāo)志物的多次靈敏檢測，進(jìn)而大幅降低使用成本。傳統(tǒng)的再生方式是通過pH調(diào)控、加熱或施加電壓誘導(dǎo)探針與待測物的結(jié)合發(fā)生解離，但熱動力學(xué)平衡和可逆吸附會造成表面反復(fù)污染，使得器件在循環(huán)使用過程中靈敏度快速下降。利用物理或化學(xué)刻蝕方法可以避免物質(zhì)殘留，但會破壞活性層進(jìn)而限制器件循環(huán)使用次數(shù)的提高。

在這項工作中，研究人員提出了全新的藥物分子探針介導(dǎo)的有機(jī)電化學(xué)晶體管傳感器(DM-OECT)理念(圖1)。該器件具有“refresh-in-sensing(傳感中再生，RIS)”的新機(jī)制，即器件在待測物檢測過程中實現(xiàn)同步再生。研究人員使用吉非替尼藥物分子為探針，利用吉非替尼與有機(jī)半導(dǎo)體的電荷轉(zhuǎn)移、吉非替尼與EGFR的特異性靶向作用、EGFR-吉非替尼的構(gòu)象翻轉(zhuǎn)，實現(xiàn)EGFR的高靈敏度傳感以及傳感過程中的功能表面再生。

圖1：DM-OECT可再生傳感器示意圖與拉曼成像圖。

利用該類器件，研究團(tuán)隊成功實現(xiàn)了血液表皮生長因子EGFR的靈敏檢測，其檢測極限降低了兩個量級，可以達(dá)到fg/mL(圖2)。更為重要的是，該類器件可以實現(xiàn)超過200次的重復(fù)高靈敏檢測(圖3)，且穩(wěn)定性超過28周，滿足血液生物標(biāo)志物的低成本、長周期監(jiān)測需求。研究還通過多種活性層、藥物探針和待測物驗證了該方法的普適性。

圖2：基于DM-OECT的EGFR傳感表征結(jié)果。

圖3：DM-OECTs的可再生性能表征結(jié)果。

研究團(tuán)隊結(jié)合系列界面表征技術(shù)，揭示了藥物分子探針介導(dǎo)的RIS傳感機(jī)制(圖4)。對于有機(jī)電化學(xué)晶體管，吉非替尼靠近時與PEDOT:PSS發(fā)生電荷轉(zhuǎn)換，通過質(zhì)子化改變表面電位，降低電解質(zhì)與半導(dǎo)體界面處電勢，增強(qiáng)了半導(dǎo)體層的導(dǎo)電性。當(dāng)EGFR靠近探針層表面，其強(qiáng)結(jié)合作用與構(gòu)型翻轉(zhuǎn)特性將吉非替尼分子拽離PEDOT:PSS表面，通過去質(zhì)子化降低器件電流，完成RIS過程。

圖4：DM-OECT的RIS傳感機(jī)制。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊開發(fā)了便攜式血液測試盒，展示了用于非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者EGFR定量分析的陣列器件(圖5)。該器件在全血中保持了可再生高靈敏度傳感性能，循環(huán)使用前后均可有效地區(qū)分健康個體和NSCLC患者的血液EGFR水平的差異，其主要性能指標(biāo)可以媲美酶聯(lián)免疫吸附試驗試劑盒。更為重要的是，該方法有望將檢測成本降低一個量級以上，為EGFR的低成本連續(xù)監(jiān)測提供了有效方法。

圖5：可再生DM-OECT的臨床血液檢測結(jié)果。

總之，研究人員提出了藥物分子介導(dǎo)有機(jī)電化學(xué)傳感器設(shè)計新策略，為新型有機(jī)生物電子器件構(gòu)筑及其相關(guān)的POC生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了新思路。

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